乳癌荷爾蒙治療 (Breast Cancer Hormone Therapy)

乳癌荷爾蒙治療：

內分泌控制：
乳房和內分泌有密切的關連性，無論是乳房的發育或乳癌的形成，都和內分泌息息相關。乳癌荷爾蒙治療是具有全身療效且其副作用遠比化學治療低的療法，而荷爾蒙療法之先決條件是癌腫瘤細胞有雌激素接受體 (Estrogen Receptor, ER) 或是黃體素接受體 (Progesterone Receptor, PR) 之表現，而且這些接受體會在受雌激素之調節後刺激腫瘤生長，若乳癌細胞同時含有雌激素和黃體素接受體（ER+/PR+），對內分泌治療的反應率高達八成；但乳癌細胞ER為陰性且PR也為陰性者（ER-/PR-），對內分泌治療的反應率則僅有一成，故對於ER(-)的病人大多會給予化學藥物治療。

(改編自James L. Wittliff Steroid-hormine receptors in breast cancer. Cancer 1984; 53:630-643.）

目前乳癌之荷爾蒙療法主要有兩大策略，第一種策略是降低身體中雌激素之生成，第二種策略為阻斷雌激素與其接受體之結合。一般建議在完成輔助性的化療和放射線治療後開始荷爾蒙治療。

1. 對停經前之乳癌患者:
• 以外科手術切除兩側卵巢：
• 以內科藥物之方法，注射「類性腺激素釋放素（GnRH）」，如：Goserelin（Zoladex），使得腦下垂體呈現衰竭狀態無法進一步分泌性腺激素，如此便無法刺激卵巢生成雌激素。
• 使用選擇性雌激素接受體調節劑：如：Tamoxifen、Toremifene等藥物。跟據研究在ER陽性的乳癌病人與無接受輔助性治療的病人做比較，服用5年Tamoxifen（20mg/day）每年可以降低41%乳癌的復發率和34%的死亡率。
• 使用專一性雌激素接受體抑制 劑：目前有Fulvestrant (Faslodex)，其為一種肌肉注射劑，一個月注射一次，其療效可與Tamoxifen比擬。
• 在診斷時為停經前的乳癌患者（NCCN 2013）：建議服用5年Tamoxifen±卵巢切除或抑制，之後
  • 仍處於停經前狀態：再繼續使用Tamoxifen 5年；或不再進一步內分泌治療。
  • 已處於停經後狀態：再加服芳香酶抑制劑5年；或再繼續使用Tamoxien 5年。

  ★ 一般並不建議對停經前的婦女使用芳香酶（aromatase）抑制劑，因為它會減少雌激素對下視丘和腦下垂體的迴饋作用，而會增加類性腺激素的分泌和刺激卵巢，導致增加雄性激素基質和芳香酶。

2. 對停經後之乳癌患者:
   • 使用選擇性動情素接受體調節劑：如：Tamoxifen、Toremifene等藥物。
   • 使用芳香酶抑制劑，抑制雌激素的生成：包括有固醇類的Exemestane (Aromasin) 及非固醇類的Anastrazole (Arimidex) 和Letrazole (Femara)。這三種藥物治療乳癌之效果一樣好，只是副作用稍有不同。
   • 與Tamoxifen做比較，服用5年芳香酶抑制劑，在5年時可比Tamoxifen減少約2.7%的復發率，在10年時 可減少4.3%的復發率，但對存活率兩者則無統計上的差別。
   • 在診斷時為停經後的乳癌患者（NCCN 2013）建議：
     • 若一開始就使用芳香酶抑制劑則服用5年。
     • 若已經服用Tamoxifen滿5年（4.5～6年），則建議可再加服芳香酶抑制劑5年；或再繼續使用Tamoxifen 5年。
     • 若正服用Tamoxifen2～3年中者：
       • 可改為芳香酶抑制劑，兩者加起來共使用5年。（如：Exemestane）(category 1)
       • 或改為芳香酶抑制劑再使用5年。（category 2B）
     • 若正服用芳香酶抑制劑2～3年中者，可改為Tamoxifen，兩者加起來共使用5年。
     • 對於屬於芳香酶抑制劑禁忌症（e.g.對AI過敏、或中重度肝功能障礙者）、拒絕或無法忍受者：則使用Tamoxifen 5年或10年。

References:

• Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013，381 (9869):805-816.
• Jin H, Tu D, Zhao N, Shepherd LE, Goss PE. Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover. J Clin Oncol. 2012;30:718-721.

乳癌荷爾蒙治療藥物的健保給付規定：

一、GnRH analogue（如：Goserelin， Leuprorelin、等）的健保給付規定：

（本類製劑用於乳癌需經事前審查核准後依下列規範使用）

1. 停經前（或更年期前）之嚴重乳癌，須完全符合以下二點：(86/9/1、99/2/1)
   1. 荷爾蒙接受體陽性。
   2. 無法忍受其他荷爾蒙製劑 (tamoxifen、megestrol等)，且為停經前婦女有轉移性乳癌者。
2. 停經前(或更年期前）之早期乳癌，且須完全符合以下六點：（100/2/1）

Ⅰ.與tamoxifen合併使用，作為手術後取代化學治療之輔助療法。

Ⅱ.荷爾蒙接受體為強陽性：ER/PR為2+或3+。

III.Her-2 Fish檢測為陰性或IHC為1+。

IV.淋巴結轉移數目須≦3個。

 V.使用期限：goserelin使用3年，tamoxifen使用5年。

 VI.須事前審查，並於申請時說明無法接受化學治療之原因。

二、Toremifene tab（如Fareston）：（88/6/1）

限用於停經後，且女性荷爾蒙接受體(estrogen receptor)為陽性之轉移性乳癌病患。

三、芳香酶抑制劑的健保藥品給付規定：

一、Exemestane (如Aromasin Sugar Coated Tablets)：（88/11/1、90/10/1、99/6/1、105/8/1)

1. 限停經後或卵巢切除後，且女性荷爾蒙受體 (estrogen receptor) 陽性之晚期乳癌病患，經使用tamoxifen 無效後，方可使用。
2. 具有雌激素受體陽性之停經婦女，使用tamoxifen 至少兩年之高危險早期侵犯性乳癌的輔助治療，且不得與tamoxifen 或其他aromatase inhibitor 併用。使用時需同時符合下列規定：(105/8/1)
   1. 病歷上應詳細記載手術資料、病理報告(應包含ER、PR 之檢測結果且無復發現象)。
   2. 本案藥品使用不得超過三年。

二、Anastrozole (如Arimidex)：（88/6/1、92/3/1、93/6/1）

1. 停經後雌激素接受器為陽性或不清楚之局部晚期或轉移性乳癌第一線治療。(92/3/1)
2. 停經後婦女晚期乳癌，雌激素接受器為陰性，但曾對tamoxifen有陽性反應者。(92/3/1)
3. 停經後婦女罹患早期侵犯性乳癌，經外科手術切除後且雌激素接受器為陽性，且有血栓栓塞症或子宮內膜異常增生的高危險群，而無法使用tamoxifen治療者。(93/6/1)
   備註：療程期間以不超過五年為原則。血栓栓塞症或子宮內膜異常增生的高危險群需符合下列情形之一：
   1. 有腦血管梗塞病史者。
   2. 有靜脈血栓栓塞症病史者。
   3. 有子宮異常出血病史，且「經陰道超音波檢查」判定為子宮內膜異常增生的高危險群。

三、Letrozole：（88/11/1、90/10/1、92/3/1、97/11/1、98/11/1、99/9/1、102/8/1)

1. 接受抗荷爾蒙治療失敗的自然或人工停經後之末期乳癌病人之治療、停經後之局部晚期或轉移性乳癌婦女患者之第一線治療用藥。
2. 停經後且荷爾蒙接受體呈陽性，有淋巴結轉移之乳癌病人，作為tamoxifen治療五年後的延伸治療，且不得與其他aromatase inhibitor並用。使用時需同時符合下列規定：（97/11/1）
   1. 手術後大於等於11年且無復發者不得使用。
   2. 每日最大劑量2.5mg，使用不得超過四年。
3. 停經後且荷爾蒙接受體呈陽性之早期乳癌病人，經外科手術切除後之輔助治療，且不得與tamoxifen或其他aromatase inhibitor併用。使用時需同時符合下列規定：(98/11/1、99/9/1、102/8/1)
   1. 每日最大劑量2.5mg，使用不得超過五年；
   2. 若由tamoxifen轉換使用本品，則使用期限合計不得超過5年。
4. 病歷上應詳細記載手術資料、病理報告(應包含ER、PR之檢測結果且無復發現象)及用藥紀錄(如tamoxifen使用五年證明)

荷爾蒙藥物的副作用：

• NSABP B-14 比較Tamoxifen和安慰劑間副作用的研究（平均追踪6.8年）：

病人服用Tamoxifen者與安慰劑做比較有較多的熱潮紅、陰道分泌物、月經不規則、等副作用。

• Anastrozole Adjuvant Trial 比較芳香酶抑制劑（Anatrozole）和Tamoxifen副作用的研究（平均追踪33個月 ）：

病人服用Anastrozole者有較多的關節、肌肉骨骼的副作用，但在熱潮紅、陰道出血或分泌物、子宮內膜癌、靜脈栓塞事件、和缺血性腦血管事件、等副作用比Tamoxifen少。

荷爾蒙治療常見副作用的照護和處理：

荷爾蒙治療藥物治療的好處遠遠大於它產生的副作用，雖然部分乳癌患者接受荷爾蒙治療期間可能有副作用的產生，但大多很輕微，並且這些副作用經適當的照護和處理，可以將其造成不適減到最低。

1. 熱潮紅：為很常見的輕微副作用，根據研究顯示服藥有此副作用者，其乳癌復發的機率較低。

   1. 建議穿著容易吸汗、散熱、透氣的輕便衣物

   2. 減少食用刺激性或辛辣的食物

   3. 限制喝酒和含咖啡因製品

   4. 不要抽煙

   5. 盡量避免泡熱水澡、三溫暖或桑拿

   6. 紓解壓力有助於緩解熱潮紅的發生：

      • 讓壓力減低：面對處理事情時，能分析其輕重緩急，使自己內心的壓力減到最低。

      • 表現自己，全心投入工作，陶醉在其中。

      • 獲得適當的支持：獲得親友支持、社會支持、參加病友會、等，幫助解決問題，獲得身心靈支持力量。

      • 保持愉悅的心情。

      • 規律的運動：可紓解內心的緊張和壓力。

      • 充足的睡眠。

      • 和諧的家庭生活。

2. 婦科症狀：如月經的不規則、陰道分泌物、外陰乾燥及搔癢、性生活失調、等。

   • 婦產科門診定期追蹤

   • 陰道乾燥、性交不適：可使用潤滑液或專用保濕乳液。

     • 含有女性動情激素的潤滑劑：雖然身體僅微量吸收,但目前仍建議盡量避免使用。

3. 骨質流失及骨質疏鬆：
   • 維持骨頭的健康， 應多做負重運動、不抽煙、限制喝酒、適量補充鈣質及維生素D。
   • Bisphosphonates (雙磷酸鹽類)藥物（如：Zoledronic acid, Alendronate、等）：服用芳香酶抑制劑其骨質密度T-score <–1的骨折高危險群，建議可以服用或治射雙磷酸鹽類藥物來治療。
   • RANKL抑制劑藥物（如：Denosumab單株抗體）：可與RANKL相結合，達到抑制蝕骨細胞對骨質的再吸收，同時也能凸顯osteroprotegerin的作用效果，進而達到骨質生成的作用。
   1. ◆骨質疏鬆症治療藥物的健保藥品給付規定：
      1. 抗骨質再吸收劑（anti- resorptive）(101/3/1、101/5/1、102/2/1、102/8/1)
         • 藥品種類
         1. Calcitonin preparations （抑鈣激素製劑）：salmon calcitonin nasal spray、injection
         2. Bisphosphonates（雙磷酸鹽類）：alendronate（如Fosamax）、 zoledronate 5mg (如Aclasta 5mg/100mL solution for infusion)、risedronate（如Actonel）、ibandronate 3mg/3mL (如Bonviva  3mg/3mL solution for injection)
         3. Selective estrogen receptor modulators (SERM，選擇性雌激素接受體調節劑）：raloxifene（如Evista ）、bazedoxifene（如Viviant）(102/2/1)
         4. Human monoclonal antibody for RANKL（RANKL單株抗體）：denosumab（如Prolia）(101/3/1)
         • 使用規定
           1. 限用於停經後婦女（alendronate及zoledronate亦可使用於男性，zoledronate亦可使用於持續接受全身性類固醇藥物之病患）因骨質疏鬆症（須經DXA 檢測BMD之T score≦ -2.5SD）引起脊椎或髖部骨折，或因骨質疏少症(osteopenia)(經DXA檢測BMD之-2.5SD <T score <-1.0SD)引起脊椎或髖部2處或2次(含)以上之骨折。（101/5/1、102/8/1）
           2. 治療時，一次限用一項藥物，不得併用其他骨質疏鬆症治療藥物。
           3. 使用雙磷酸鹽類藥物，須先檢測病患之血清creatinine濃度，符合該項藥物仿單之建議規定。
      2. Parathyroid hormones and analogues （副甲狀腺素及類似劑）：teriparatide注射劑(101/7/1)
         限用於
         1. 停經後骨質疏鬆婦女。
         2. 原發性或次發於性腺功能低下症造成骨質疏鬆之男性。
         3. 需符合下列條件：
            1. 引起脊椎或髖部多於2 (含)處骨折，經評估（須於病歷載明）無法耐受副作用或在持續配合使用抗骨質吸收劑至少連續12個月的情況下仍發生至少1處新的骨折之病患。
            2. 骨質疏鬆之程度，須經DXA 檢測 BMD 之T score 小於或等於-3.0SD。
            3. 使用不得超過18支並於二年內使用完畢，使用期間內不得併用其他骨質疏鬆症治療藥物。
   2. ◆Bisphosphonate雙磷酸鹽類藥物,在乳癌方面的健保藥品給付規定：
      • Clodronate；pamidronate：（85/1/1、87/4/1、93/2/1、96/1/1、100/1/1）
        限符合下列條件之一患者使用：
        1. 血清鈣濃度超過2.75 mmol/L (11.0mg %) 或游離鈣大於5.6 mg /dL者。
        2. 惡性腫瘤之蝕骨性骨頭轉移之病患，在使用嗎啡、可待因等止痛劑後仍不易控制者。
        3. Breast Cancer併有蝕骨性骨轉移之病患(96/1/1)。
      • Zoledronic acid 4mg/vial (如Zometa Powder For Solution For Infusion 4mg)( 98/6/1、100/1/1)
        限符合下列條件之一患者使用：
        1. 用於治療惡性腫瘤之高血鈣併發症 (HCM)，且限用於血清鈣濃度超過2.75 mmol/L  (11.0mg/dL) 或游離鈣大於5.6 mg/dL (93/6/1)。
        2. Breast Cancer併有蝕骨性骨轉移之病患 (96/1/1)。
      • Ibandronic acid 2mg/2mL；6mg/6mL（如Bondronat concentrate for solution for infusion）(96/8/1、100/1/1)
        限符合下列條件之一患者使用：
        1. 限用於治療惡性腫瘤之高血鈣併發症，且限用於血清鈣濃度超過2.75 mmol/L (11.0mg/dL)或游離鈣大於5.6 mg/dL之病例。
        2. 限Breast Cancer併有蝕骨性骨轉移之病患。
   3. ◆RAKL單株抗體e.g. Denosumab健保使用規定：
   • 骨質疏鬆症：（1）限用於停經後婦女因骨質疏鬆症（須經DXA (dual-energy X-ray absorptiometry)檢測BMD之T score≤-2.5SD）引起脊椎或髖部骨折，或因骨質疏少症（osteopenia）（經DXA檢測BMD之-2.5 <T score <-1.0SD）引起脊椎或髖部2處或2次（含）以上之骨折。；（2）治療時，一次限用一項藥物，不得併用其他骨質疏鬆症治療藥物。
   • 癌症：限用於乳癌、前列腺癌併有蝕骨性骨轉移之病患。
4. 肌肉骨骼症候（如：關節痛）：

• 改變生活型態：規律的拉筋、關節活動運動、瑜伽、穿著適當的鞋子、等。

• 物理治療、局部熱敷、局部貼布或藥膏、針灸、穴道按摩、經皮神經電刺激、髕骨支持帶可緩解膝關節痛、等。

• 心靈療法可消除疼痛相關的情感性壓力和憂鬱。

• 藥物：像Acetaminophen, NSAIDs, Glucosamine, Bisphosphonates、等。

1. 子宮內膜癌：

   • 服用Tamoxifen已知會刺激子宮內膜增生，稍微增加得子宮內膜癌及子宮惡性肉瘤的危險性（由1/1000增加至2/1000），且大部分發生在大於50歲的患者，因此服用Tamoxifen的患者需要每年定期婦產科追踪檢查，子宮內膜癌大多能夠在極早期就被發現且治療成效良好。

   • 此外，在停經後的婦女服用Tamoxifen中若發生陰道出血的情形，為子宮內膜增生或腫瘤的可能表徵，需要進一步做切片檢查。

   • 再次強調：服用Tamoxifen可大大的降低乳癌復發機會和死亡率，其所帶來的好處遠大於可能增加子宮內膜癌發生的危險性。